Las buenas pasturas y el clima templado, permitieron la reproducción del ganado a gran escala, lo que atrajo a los "faeneros" (extractores de cueros) desde Brasil y Buenos Aires. El mestizaje entre faeneros e indígenas (cuyas culturas habían sido totalmente transformadas por la introducción de la carne de vaca en su dieta y del caballo como medio de obtenerla) dio origen al "gaucho".

La extensión de la producción ganadera en el siglo XVIII condujo a la extinción de algunos mamíferos autóctonos, a la reducción de la diversidad vegetal y al empobrecimiento del suelo. Los indígenas fueron desplazados hacia las misiones jesuíticas, en el norte, o sufrieron un gradual genocidio que tuvo su punto más alto en el siglo XIX.

En busca del ganado y también de los ríos que llevaban al interior de la cuenca del Plata, los portugueses avanzaron por la entonces llamada Banda Oriental (un territorio que incluía al actual Uruguay y buena parte del brasileño estado de Rio Grande do Sul) fundando en 1680, frente a Buenos Aires, la Colonia do Sacramento. El poblado fue objeto durante mucho tiempo de disputas entre España y Portugal. En 1724, España ordenó al Gobernador de Buenos Aires, Bruno Mauricio de Zabala que cruzara el Río de la Plata y fundara una plaza fuerte en la Bahía de Montevideo.

Como Buenos Aires, Montevideo dependió hasta 1776 del Virreinato del Perú. Ese año, las reformas borbónicas decretaron la creación del Virreinato del Río de la Plata con capital en Buenos Aires. Montevideo quedó como sede del Apostadero Naval.

La liberal Revolución de Mayo que estalló en Buenos Aires en 1810 fue rechazada por las clases altas montevideanas, que eran favorecidas por el monopolio comercial como intermediarias con España. En el campo de la Banda Oriental en cambio, los pequeños y medianos hacendados y los sin tierra, conducidos por José Artigas, apoyaron la revuelta. Sus ideas de democracia y federalismo, su simpatía por los gauchos, indígenas y esclavos, y su proyecto de reparto de tierras, lo hizo el líder del movimiento independentista. Encabezó la Liga Federal formada por la Banda Oriental y las provincias argentinas de Córdoba, Corrientes, Entre Ríos, Misiones y Santa Fe.