Al igual que en las islas vecinas, los tainos -pueblos nativos- fueron diezmados por la guerra, las enfermedades y el exceso de trabajo. Fue necesario importar esclavos africanos para sustituirlos en los cultivos, de donde provenía la mayor parte de las provisiones utilizadas por las expediciones de conquistadores españoles en el continente. De esta manera, la cultura puertorriquena se hizo de una mezcla de los acervos africano y español.

 Además de sufrir ataques desde el exterior, el dominio español estaba continuamente amenazado por la resistencia de tainos y negros. Estos últimos se rebelaron sucesivamente en 1822, 1826, 1843 y 1848. Las guerras de independencia que se propagaron por el resto de América Latina repercutieron en Puerto Rico dando lugar a la lucha por la reforma administrativa (1812-1840), movimiento que fue sofocado por España con violencia implacable.

En 1868, cinco años antes de la abolición definitiva de la esclavitud, un grupo de patriotas, dirigido por Ramón Emeterio Betances, llevó las rebeliones más adelante: en la ciudad de Lares proclamó la independencia de Puerto Rico e inició una lucha armada para liberar a la isla. Los patriotas fueron derrotados, pero el "Grito de Lares" marcó el nacimiento de la nación puertorriquena.

En los años posteriores, el movimiento independentista siguió creciendo. En 1897, los cubanos estaban en pie de guerra dirigidos por José Martí en un movimiento que se extendía a Puerto Rico. La intervención de Estados Unidos en la guerra contra España, en 1898, aceleró la derrota de los europeos, pero para Puerto Rico sólo significó un cambio de amo.

La administración colonial de Estados Unidos, primero militar y después civil, impuso el inglés como idioma oficial e intentó transformar la isla en una plantación de cana de azúcar y en base militar. En 1917, los puertorriquenos fueron declarados ciudadanos norteamericanos, aunque no tenían voz en el gobierno de la isla. La resistencia contra el dominio colonial prosiguió. En 1922 fue fundado el Partido Nacionalista (PN). Las rebeliones independentistas alentadas por el PN, en 1930 y 1950 fueron dominadas mediante una violenta represión.

Pedro Albizu Campos, principal dirigente del PN desde 1930 hasta 1965, -año en que murió- fue castigado con el exilio y con la cárcel por sus actividades anticolonialistas.

Durante la Segunda Guerra Mundial, Puerto Rico fue nuevamente transformado en una guarnición militar para mantener el control del Caribe. Estados Unidos construyó siete bases militares en la isla.