La cercanía en esta región de los océanos Atlántico y Pacífico signó el destino del istmo, transformándolo en una zona de gran importancia geopolítica. Panamá se convirtió en centro comercial de importancia para el sistema monopólico español. Los barcos que partían de España arribaban a Portobelo en el Mar Caribe, y la carga cruzaba el istmo a lomo de mula hasta Panamá. De ahí las mercaderías se distribuían a toda la América española del Pacífico, desde San Francisco hasta Santiago. La concentración de riquezas atrajo a piratas y corsarios ingleses, que saquearon las ciudades: Francis Drake asoló Portobelo en 1596 y Henry Morgan incendió Panamá en 1671.

Panamá dependía del virreinato del Perú, hasta que en 1717 las reformas de los Borbones lo integraron al nuevo virreinato de Nueva Granada. Formó parte de la Gran Colombia hasta su independencia de España, en 1821.

Por su condición de centro de las rutas comerciales y de comunicación que vinculaban a toda la América hispana, Panamá fue elegida por Simón Bolívar como sede del Congreso Anfictiónico, que debía sellar la unidad del continente tras la independencia. La reunión se realizó en 1826, pero sin el alcance con que sonaba el Libertador. La decadencia económica de fines del siglo XVIII, y el cambio de las rutas comerciales explica por qué Panamá no prolongó con eficacia su función geopolítica después de romper con España, y por qué no formó una nación independiente al desmembrarse la Gran Colombia, en 1830.

En 1831, al estallar la guerra civil neogranadina, Panamá se separó durante algo más de un año de Nueva Granada, con la intención de formar una Confederación Colombiana, manteniendo su autonomía. Pero recién en 1855 se creó el Estado de Panamá, federado a Nueva Granada (actual Colombia).

La primera referencia expresa a derechos de intervención militar de Estados Unidos en Panamá, aparece en el tratado Mallarino-Bidlak, de 1846, firmado entre Washington y Bogotá. El documento otorgaba a Estados Unidos autorización para construir un ferrocarril transistmeno, cuya terminal atlántica sería la isla de Manzanillo, en la bahía de Limón. Con la línea férrea, Estados Unidos pretendía, por un lado, obtener una vía más rápida para unir su costa este con la oeste; y, por otro, contrarrestar la presencia británica en la zona, especialmente en Nicaragua. El 1 de enero de 1880, se iniciaron las obras del canal a cargo de la Companía Universal del Canal de Panamá, francesa, dirigida por Lesseps. En 1891, estalló un escándalo por maniobras dolosas realizadas por esa empresa, que determinaron su quiebra, cuando ya había terminado 33 kilómetros de obras. Tres años más tarde se constituyó la Companía Nueva del Canal de Panamá, para completar las obras del proyecto.