En el istmo panameño se desarrolló la civilización chibcha (muiscas; ver Colombia), una de las grandes culturas americanas. En el marco de una sociedad rígidamente estratificada, tuvieron una arquitectura muy elaborada, desarrollaron la orfebrería y conocimientos científicos en diversas disciplinas.

En 1508 la corona española decidió emprender la conquista de la llamada Tierra Firme, desde América Central a Venezuela. A Diego de Nicuesa se le encomendó colonizar la llamada Castilla del Oro, las actuales Panamá y Costa Rica. La empresa fracasó. Vasco Nuńez de Balboa, enviado en 1513 a buscar un supuesto Mar del Sur, avistó el 25 de setiembre el océano al que llamó Pacífico.